乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症，2020年乳腺癌相关死亡人数约为68万人。乳腺癌治疗方法的选择通常取决于患者肿瘤的临床和分子特征。全身化疗、内分泌治疗和针对人表皮生长因子受体2（HER2）的靶向治疗是乳腺癌治疗中最广泛使用的手段。一般来说，这些药物对大多数原发性乳腺癌有效。

然而，由于乳腺癌的异质性，部分患者最终会复发并显示出对初始治疗的耐药性。在目前的个体化治疗方案中，下一代测序（NGS）以及相应的生物信息学分析可以为了解癌症患者的个体基因组情况提供详实的信息。然而，目前的研究难以将大量的肿瘤基因组数据转化为可解释且可用于临床诊断和治疗的信息，而且即便检测到潜在的靶向基因突变，患者仍可能对相应的药物治疗无反应。此外，在免疫缺陷小鼠上建立的乳腺癌患者来源的异种移植物（PDX）模型，虽然可以表征患者体内的药物效果情况，但该模型构建的低成功率低和长周期限制了临床和转化研究中的广泛应用。

本文的研究团队开发了乳腺癌PDO模型，既可以准确地概括亲本肿瘤的结构和生物学特征，又为体外疗效检测提供了理想的模型。

2.1 患者来源乳腺癌类器官的构建和验证

研究人员构建了99例患者来源的乳腺癌类器官（PDO），总体成功率 75%。H&E和IHC染色显示，PDO保留了与亲本肿瘤组织相似的形态学特征和标志物表达。WES结果显示，PDO保留了与亲本肿瘤组织相似的基因组特征，包括DNA拷贝数变异（CNA）和单核苷酸变异（SNV）。

△ PDO保留了与亲本肿瘤相似的形态学和标志物表达

2.2 患者来源乳腺癌类器官的药物筛选和药物敏感性研究 

研究人员对PDO进行体外药物（19种乳腺癌治疗药物，30种未批准用于乳腺癌治疗的药物）筛选，药敏结果显示PDO对上述药物的敏感性具有显著差异。值得注意的是，不同的PDO均对微管靶向药物表现出敏感性或耐药性，且源自转移性肿瘤的PDO对微管靶向药物表现出更高的耐药性。

△ 对乳腺癌类器官进行药物筛选

为进一步了解微管靶向药物的作用机制，研究团队比较了微管靶向药物敏感PDO（对6种药物均敏感）和耐药PDO（对6种药物均耐药）之间的基因表达差异，并将微管靶向药物敏感性PDO中显著变化的基因定义为敏感反应特征。随后，从GEO数据库中获取508例患者的数据，发现具有敏感反应特征患者的无远处复发生存率（DRFS）明显高于耐药组。

综合上述数据表明，PDO对微管靶向药物的敏感反应特征与患者生存高度相关。

△ 源自PDO的微管靶向药物敏感反应特征可预测患者化疗反应

2.3 患者来源的乳腺癌类器官可以预测患者的治疗反应

接下来使用PDO指导6例多药耐药或转移的乳腺癌患者的临床治疗。根据PDO进行药物筛选并指导临床用药后发现，其中50%的患者病情获得部分缓解，33%的患者病情稳定，17%的患者至今无病生存。

总的来说，所有患者均表现出被PDO药敏预测的治疗反应，表明PDO可以作为个性化指导晚期乳腺癌患者治疗的平台。

△ PDO可预测乳腺癌患者的治疗反应

本研究构建了乳腺癌患者来源的类器官（PDO）生物库，这些PDO可以保留亲本肿瘤的组织学和遗传学特征。本研究还发现，PDO很好的预测了与腺癌患者的治疗反应。本文的工作表明，PDO不仅可以作为更广泛的癌症研究的临床前模型，还可以为肿瘤患者提供个性化的治疗建议。

● 生成乳腺癌类器官生物库：构建了具有广泛的乳腺癌治疗状态、疾病阶段和分子亚型组织来源的PDO库，并保留其原发肿瘤的组织学和遗传学特征。

● 开发乳腺癌类器官作为药物再利用策略的平台：通过PDO筛选30多种未被批准用于治疗乳腺癌的药物，发现对PDO敏感的药物具备治疗乳腺癌的潜力。

● 应用类器官模型指导乳腺癌患者治疗：构建的PDO很好地预测了对药物治疗的临床反应，使PDO作为药物敏感性检测平台成为可能。

  参考文献：

Chen, P., Zhang, X., Ding, R. et al. Patient-Derived Organoids Can Guide Personalized-Therapies for Patients with Advanced Breast Cancer. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 8,22 (2021): e2101176. https://doi.org/10.1002/advs.202101176